キラルのα，β−エポキシケトンの製造方法

专利摘要:
α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化法が請求され、この場合、一般式（Ｉ）の化合物を、酸化剤と、一般式（ＩＩ）のα，β−エポキシケトン（その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記に定義されている）の形成下で反応させる。一般式（ＩＩ）のα，β−エポキシケトンを良好な収率でかつ優れたエナンチオ選択率で、一般式Ｉのα，β−不飽和ケトンから、キラル触媒、例えばアミノ化合物及びその酸付加塩の存在で、過酸化水素を用いたエポキシ化により得ることができる。
公开号:JP2011513443A
申请号:JP2010550026
申请日:2009-03-12
公开日:2011-04-28
发明作者:ライジンガー コリナ；ワン；ワン シン；リスト ベンヤミン
申请人:シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＳｔｕｄｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｋｏｈｌｅ ｍｂＨ；
IPC主号:C07D301-12

专利说明:

[0001] 本発明は、キラルのα，β−エポキシケトンの製造方法に関する。]
[0002] 官能化されたエポキシドは、工業的に有用な化合物の合成において極めて有益な中間体である。]
[0003] 鏡像体純粋なα，β−エポキシケトンのための可能な方法は、相応するα，β−不飽和ケトンの不斉エポキシ化である。]
[0004] この反応タイプについての一連の例は文献に記載されている。その中で、カルコン及びカルコン誘導体のエナンチオ選択的エポキシ化についての多数の例が見られる。（Chem. Commun.）環式α，β−不飽和ケトンの高エナンチオ選択的エポキシ化は、しかしながら知られていない。化学量論的に使用されたキラル試薬を用いても、キラル触媒を用いても、不十分なエナンチオ選択性が達成できるだけであった。更に、脂肪族α，β−不飽和ケトンの高エナンチオ選択的エポキシ化のための一般的方法は提供できない。]
[0005] 本発明の根底をなす課題は、エナンチオマー富化された環式α，β−エポキシケトンの簡単な製造方法を提供することであった。]
[0006] 本発明の主題は、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法において、一般式Ｉ



［式中、
Ｒ1は、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）を表し、
Ｒ2は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ3は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ1は、基Ｒ2及びＲ3と共に１つの環を形成することができ、この環は５〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができる］の化合物を、一般式ＩＩ



［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記の定義と同じである］のα，β−エポキシケトンを形成させながら酸化剤と反応させる、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法である。]
[0007] 一般式ＩＩのα，β−エポキシケトンを良好な収率でかつ優れたエナンチオ選択率で、一般式Ｉのα，β−不飽和ケトンから、キラル触媒、例えばアミノ化合物及びその酸付加塩の存在で、過酸化水素を用いたエポキシ化により得られることが見出された。]
[0008] 本発明による方法を実施するために、一般式Ｉのα，β−不飽和ケトンをキラル触媒の存在で適当な酸化剤と反応させる。α，β−不飽和ケトンと酸化剤との間の反応を促進する任意の触媒を使用することができる。有機塩基、特にアミン及びその酸付加塩が特に適していることが明らかになった。この付加塩は、それ自体で使用することができるか、この反応の過程で生成させることができる。有利なアミンは、一般式ＩＩＩ
ＮＨ2Ｒ4
［式中、
Ｒ4は、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）］の構造を有する。]
[0009] Ｒ4が付加的に塩基性の官能基、例えばアミノ基を有する式ＩＩＩのアミンが有利である。]
[0010] このキラル触媒は、有利に一般式ＩＩＩのキラルアミン、一般式ＩＩＩのアキラルアミンとキラル酸との付加塩、一般式ＩＩＩのキラルアミンとアキラル酸又はキラル酸との付加塩から選択される。]
[0011] 本発明による方法の場合に、アキラル酸として例えばハロゲン化されたカルボン酸、例えばハロゲン化された酢酸、例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸及びジクロロ酢酸、安息香酸、置換された安息香酸などを使用することができる。]
[0012] キラルの適当なキラル酸の例は、キラル有機リン酸、リンイミド、硫酸、スルホン酸、スルホンアミド、カルボン酸、イミドなどである。有利にこのキラル酸はビナフトールから誘導される。可能な実施態様の場合には、このキラル酸は、一般式ＩＶ



［式中、
Ｒ6は、Ｈ、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状の、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20−アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子を含有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］のキラル有機リン酸から選択される。]
[0013] 一般式ＩＩＩのアミンは、有利に第１級アミンである。特に良好な結果は、次の式Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ



［式中、
Ｒ7は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ8は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ7、Ｒ8は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ7とＲ8とは１つの環を形成することができ、この環は４〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができ、
Ｒ9は、Ｈ、基−ＯＲ10を表し、
前記式中、Ｒ10は、水素、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］の化合物から選択されるアミンを用いて得られる。]
[0014] この触媒は、通常では、出発化合物に対して０．１〜２００Ｍｏｌ％、有利に１〜３０Ｍｏｌ％の量で使用される。]
[0015] 酸化剤として、特にＨ2Ｏ2が挙げられ、これは有利に水溶液の形で使用され、特に３０質量％を上回る濃度で、有利に３０〜５０質量％で使用される。]
[0016] 炭化水素基は、本発明の範囲内で、飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）又はヘテロ原子含有の炭化水素基を表す。]
[0017] アルキルは、非分枝状（線状）又は分枝状であることができ、１〜３０、有利に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を有する。アルキルは、有利にメチルであるが、しかしながらエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、同様にペンチル、１−、２−又は３−メチルプロピル、１，１−、１，２−、又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、又は１，２，２−トリメチルプロピル、有利に例えばトリフルオロメチルでもある。]
[0018] アルキルは、特に有利に１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル、有利にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロエチルである。]
[0019] シクロアルキルは、有利に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。アルキレンは、有利に、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表すが、分枝状アルキレンも表す。]
[0020] アルキレンは、有利にビニルである。]
[0021] アルキニルは、有利にＣ≡ＣＨである。]
[0022] ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｇ、Ｂｒ、又はＩである。]
[0023] アルコキシは、有利にメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシである。]
[0024] Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルは、有利に、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−，２−，３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルである。]
[0025] 場合により置換されているとは、非置換であるか又は一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは五置換であることを意味する。]
[0026] アリールは、有利に、フェニル、ナフチル、又はジフェニルである。]
[0027] アリールアルキルは、有利にベンジルである。]
[0028] Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するヘテロアリールは、有利に、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、更に有利に、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、４−又は５−イソインドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、更に有利に、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−又は−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。]
[0029] 置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（アルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、アミノなどである。]
[0030] この反応は、通常の極性又は無極性の有機溶剤中で実施することができる。]
[0031] 実施例
Ａ． 一般的手法]
[0032] この触媒Ａ〜Ｃは、ジオキサン（２〜４ｍＬ）中でin situでアミン（１０ｍｏｌ％）及びそれぞれの酸（１０〜２０ｍｏｌ％）から製造した。２０分間撹拌した後にα，β−不飽和ケトンを添加し、更に２０分後に１．５当量の過酸化水素水（５０％ｗ／ｗ）を添加した。３０〜５０℃で２０〜７２時間の反応時間の後に、この反応混合物を冷却し、水を添加した。引き続きエーテルで抽出し、次いで合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、それにより、粗製生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル／ペンタン）で精製した。非環式α，β−不飽和ケトンの場合には、このように得られた粗製生成物を場合により１０分〜１時間エーテル中で１当量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液と共に撹拌した。引き続き、このエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。引き続き、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル／ペンタン）で精製した。]
[0033] 触媒Ａ：このα，β−不飽和ケトンに対して１．０ｍｍｏｌの基準。この触媒Ａは、９−アミノ−９−デオキシエピキニン（８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＴＦＡ（１５．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）から製造された。]
[0034] 触媒Ｂ：このα，β−不飽和ケトンに対して０．５ｍｍｏｌの基準。この触媒Ｂは、（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（１０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＳ−ＴＲＩＰ（３７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）から製造された。]
[0035] 触媒Ｃ：このα，β−不飽和ケトンに対して１．０ｍｍｏｌの基準。この触媒Ｃは、９−アミノ−９−デオキシエピキニジン（８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＴＦＡ（１５．３μｌ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）から製造された。]
[0036] 表１：環式エポキシドの製造]
[0037] 表２：非環式エポキシドの製造]

权利要求:

請求項1
α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法において、一般式Ｉ［式中、Ｒ1は、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）を表し、Ｒ2は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、Ｒ3は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ1は、基Ｒ2及びＲ3と共に１つの環を形成することができ、この環は５〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができる］の化合物を、一般式ＩＩ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記の定義と同じである］のα，β−エポキシケトンを形成させながら酸化剤と反応させる、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法。
請求項2
前記酸化剤を、過酸化水素、過酸化水素調製物、アルキルペルオキシド、アルキルペルオキシド調製物、次亜塩素酸ナトリウム、過酸、ヨードソ化合物、ホウ酸塩から選択することを特徴とする、請求項１記載の方法。
請求項3
酸化剤として過酸化水素水を使用することを特徴とする、請求項２記載の方法。
請求項4
前記反応を、キラル触媒の存在で実施することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
請求項5
前記キラル触媒を、有機塩基、特にアミン及びその酸付加塩から選択することを特徴とする、請求項４記載の方法。
請求項6
前記キラル触媒を、一般式ＩＩＩＮＨ2Ｒ4［式中、Ｒ4は、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）］のアミン及びその酸付加塩から選択することを特徴とする、請求項５記載の方法。
請求項7
前記キラル触媒を、一般式ＩＩＩのキラルアミン、一般式ＩＩＩのアキラルアミンとキラル酸との付加塩、一般式ＩＩＩのキラルアミンとアキラル酸又はキラル酸との付加塩から選択することを特徴とする、請求項６記載の方法。
請求項8
前記キラル酸を、キラル有機リン酸、リンイミド、硫酸、スルホン酸、スルホニルイミド、カルボン酸、イミドなどから選択することを特徴とする、請求項７記載の方法。
請求項9
前記キラル酸をビナフトールから誘導することを特徴とする、請求項８記載の方法。
請求項10
前記キラル酸を、一般式ＩＶ［式中、Ｒ6は、Ｈ、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］の有機キラルリン酸から選択することを特徴とする、請求項９記載の方法。
請求項11
一般式ＩＩＩの前記アミンは、有利に第１級アミンであることを特徴とする、請求項６及び７記載の方法。
請求項12
前記第１級アミンを、有利に式Ｖ、ＶＩ及び／又はＶＩＩ［式中、Ｒ7は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、Ｒ8は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、Ｒ7、Ｒ8は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ7とＲ8とは１つの環を形成することができ、この環は４〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができ、Ｒ9は、Ｈ、基−ＯＲ10を表し、前記式中、Ｒ10は、水素、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］の化合物から選択することを特徴とする、請求項１１記載の方法。